结直肠癌（CRC）是全球致命率第二高的癌症，其发生主要与染色体不稳定性（CIN）和微卫星不稳定性（MSI）有关。MSI的形成源于基因错配修复功能（MMR）的缺陷，造成DNA复制过程中碱基错误的大量积累，因此也被称为错配修复缺陷（d-MMR）。影响这两种基因组不稳定性的突变类型各有不同：CIN通常与APC、TP53、KRAS、SMAD4和PIK3CA等基因突变相关，而MSI型CRC则与AXIN1、AXIN2、ACVR2A、TGFBR2、BMPR2以及BRAF等突变紧密相连。

1990年，Vogelstein和Fearon提出的Vogelgram模型描述了CRC从腺瘤到癌症的发展过程与遗传变化之间的关系。然而，由于CRC的癌变过程常常需历时数十年，因此在体外进行完整的捕捉仍显困难，优秀的体外模型相对匮乏。

荷兰乌特勒支大学的Hans Clevers教授团队于2024年在Nature Cancer期刊发表了一项研究，首次基于类器官模型在体外追踪描述了CRC腺瘤-癌序列的发展，特别关注四种关键的信号通路突变。研究结果表明，Wnt通路的突变是首要发生的，而p53、BMP及EGFR通路的突变则次之。这项研究有效地证实了该类器官平台在体外腺瘤-癌序列研究中的可靠性。

在进行进一步的研究中，研究人员选择了MLH1KO类器官作为模型，通过敲除MLH1基因，成功在短期培养中重现了d-MMR型CRC的突变特征。其中，研究通过去除或添加特定的生长因子筛选出自发突变的类器官，确认了Wnt通路的激活是CRC发生的首要变异。

此外，EGF、BMP和p53通路的筛选结果未能获得可长期培养的细胞系，证明了Wnt通路的重要性。在随后的全基因组测序中发现了AXIN1和AXIN2突变的相关性，这与以往的研究结果一致。

为了进一步验证研究假设，研究团队进行了多轮筛选，结果显示在特定培养基中，EGF和BMP通路的抑制或激活能有效影响类器官的生长。这一发现指向了负责抑癌功能的p53蛋白在癌变进程中的重要角色。同时，类器官模型中还发现了与肿瘤形成密切关系的Ras通路突变。

最后，研究人员构建了四个通路突变体类器官模型，并在移植实验中表明，四通路突变体相较于仅有三通路突变的模型，有着更高的肿瘤形成率和更大的肿瘤体积。这一发现强调了多通路突变对腺瘤-癌序列发展的关键作用。

综上所述，该研究验证了MLH1KO类器官作为MSI-H肿瘤发展的体外模型的有效性，并展示了基于此模型进行生物医学研究的潜力。未来，这一模型将可能为研究CRC甚至其他类型癌症的机制提供重要的理论基础和实验依据。

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