2025年4月，广州医科大学的郑国沛研究员、尹江老师和李楠老师的团队在《Cell Communication and Signaling》上发表了题为“LAMA4+ CD90+ eCAFs为肝癌提供免疫抑制微环境，通过诱导CD8+ T细胞衰老”的研究成果。这项研究首次揭示了CD90+ eCAFs通过LAMA4-ITGA6轴诱导CD8+ T细胞衰老的机制。动物实验进一步表明，靶向LAMA4能有效抑制肝癌的恶性转化进展，并与抗PD-1治疗产生协同效果。这为肝癌的免疫治疗开辟了新的思路，并提供了逆转肿瘤免疫抑制微环境的潜在策略。

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管近年来对肝癌的研究和治疗取得了显著进展，患者的临床结果依然不尽如人意。肿瘤微环境（TME）在肝癌的发展中起着关键作用，而肝脏特有的微环境特征使其更加复杂。肝癌有一个显著的特征就是大量存在癌症相关成纤维细胞（CAFs），但不同亚型的CAFs在肝癌微环境中的具体作用仍未明确。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的主要成分，负责识别和清除肿瘤细胞，而eCAF与CD8+ T细胞的相互作用可能会影响肿瘤的免疫逃逸。

在研究结果中，研究人员分析了scRNA-seq数据，发现原发性和转移性肝癌中CAF的比例显著增加，并与不良预后正相关。通过无监督数聚类分析，CAF被分为五类：细胞外基质CAFs（eCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）、血管CAFs（vCAFs）、肌纤维母细胞CAFs（myCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs）。其中eCAFs的比例与肝癌不良预后相关，并在肿瘤边缘密集分布，与CD8+ T细胞的分布区域重叠。

实验中，从自发小鼠HCC模型中分离的CD90+ eCAF与原代小鼠CD8+ T细胞共同培养，结果发现CD8+ T细胞的毒性和细胞溶解能力受到抑制。随后，研究人员发现CD90和LAMA4在CAFs中存在基因共表达关系，而高表达LAMA4的区域CD8+ T细胞浸润更为密集。通过详细实验，发现CD90+ eCAFs通过LAMA4抑制T细胞的效应功能，且敲除LAMA4可以有效逆转CD8+ T细胞的抑制状态。

此外，研究还发现LAMA4通过其受体ITGA6抑制CD8+ T细胞功能。通过His-pulldown实验与质谱分析，识别出LAMA4的潜在T细胞表面受体ITGA6，干扰ITGA6后，CD8+ T细胞的增殖能力显著增强，细胞内GZMB和穿孔素的表达也显著提高。综上所述，CD90+ CAF中的LAMA4通过ITGA6损害CD8+ T细胞的功能。

研究还探讨了LAMA4诱导CD8+ T细胞免疫抑制的机制。通过刺激小鼠原代CD8+ T细胞或细胞毒性T细胞系（CTLL-2），进行RNA-seq、蛋白质组学及流式细胞术等分析，结果表明rmLAMA4能够刺激细胞衰老相关标志物的表达，激活RAS信号通路和DNA损伤信号通路。最终，研究发现抑制ITGA6或ATM能有效阻止LAMA4诱导的CD8+ T细胞衰老。

针对肝细胞癌的研究人员使用靶向LAMA4的胆固醇修饰siRNA处理自发小鼠HCC模型。结果显示，siLAMA4治疗组的肿瘤数量与体积显著降低，细胞衰老和DNA损伤指标明显下调。联合治疗的效果比单独治疗更佳，显示出靶向LAMA4有助于防止CD8+ T细胞衰老，进而阻断肝细胞癌的进展，提升免疫治疗的效果。

尽管在多种癌症中，免疫疗法显示出良好的效果，但在肝癌患者中的疗效仍不理想，CAFs则是肝癌微环境中主要的成分，关键的免疫抑制因素。本研究首次揭示CD90+ eCAFs通过LAMA4-ITGA6轴诱导CD8+ T细胞的衰老，提供了新的治疗靶点。未来，进一步探索其他CAF亚型在TME中的作用和靶向eCAFs的新策略，将为肝癌的治疗带来希望。

本研究中所有siRNA的合成与修饰均由河马生物提供，河马生物为您提供siRNA、引物设计及合成服务，涵盖2′-F，2′-OMe，2′-MOE，LNA，PS，C16，VP，GalNA，胆固醇，FAM，CY3/CY5等修饰。

人生就是博-尊龙凯时，通过靶向肿瘤微环境中的关键分子，为肝癌患者带来更多希望。